异体输血缓解强直性脊柱炎的髋关节疼痛

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.09.026

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (9): 1465-1470.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.09.026

• 骨与关节临床实践 clinical practice of the bone and joint • 上一篇下一篇

异体输血缓解强直性脊柱炎的髋关节疼痛

张鑫¹，王鹏¹，吴燕峰²，杨睿¹，黄霖¹，唐勇¹，李玉希¹，高梁斌¹，沈慧勇¹

中山大学孙逸仙纪念医院，¹骨科，²生物治疗中心，广东省广州市 510120

出版日期:2014-02-26 发布日期:2014-02-26
通讯作者: 沈慧勇，博士，教授，主任医师，中山大学孙逸仙纪念医院骨科，广东省广州市 510120
作者简介:张鑫，男，1987年生，安徽省马鞍山市人，汉族，中山大学在读硕士，主要从事强直性脊柱炎发病机制方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81271951)，广东省自然科学基金(S2012010009654， S2012010008927，10151008901000076)

Allogeneic blood transfusion alleviates hip joint pain induced by ankylosing spondylitis

Zhang Xin¹, Wang Peng¹, Wu Yan-feng², Yang Rui¹, Huang Lin¹, Tang Yong¹, Li Yu-xi¹, Gao Liang-bin¹, Shen Hui-yong¹

¹Department of Orthopedics,² Biotherapy Center, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120, Guangdong Province, China

Online:2014-02-26 Published:2014-02-26
Contact: Shen Hui-yong, M.D., Professor, Chief physician, Department of Orthopedics, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120, Guangdong Province, China
About author:Zhang Xin, Studying for master’s degree, Department of Orthopedics, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120, Guangdong Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81271951; the Natural Science Foundation of Guangdong Province, No. S2012010009654, S2012010008927, 10151008901000076

摘要/Abstract

摘要：

背景：疼痛一直为强直性脊柱炎的主要临床表现，目前治疗多以口服非类固醇抗炎药为主，效果有限且毒副作用大，目前尚没有一种经济、有效治疗强直性脊柱炎疼痛症状的方案。
目的：探讨强直性脊柱炎患者术后关节疼痛缓解与异体输血的相互关系及其机制。
方法：回顾分析了88例因强直性脊柱炎驼背行单节段后凸截骨矫形合并髋关节疼痛患者的临床资料，对比术中新鲜异体全血输注、自体与异体全血混合输注、自体全血回输3组患者髋关节疼痛目测类比评分、白细胞计数、淋巴细胞计数及免疫球蛋白浓度的变化，并利用流式细胞技术分析外周血中与自身免疫性疾病密切相关的Th17及Treg细胞亚群的数量与比例变化。
结果与结论：新鲜异体全血输注、自体与异体全血混合输注者术后髋关节疼痛症状明显改善，其白细胞数量、淋巴细胞数量及免疫球蛋白浓度无明显变化，但流式细胞技术检测显示强直性脊柱炎患者外周血中与自身免疫性疾病密切相关的Th17/Treg比例明显升高。结果可见异体全血输注可能通过纠正Th17/Treg平衡进而改善患者的免疫状态，减轻其关节疼痛。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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关键词: 骨植入物, 强直性脊柱炎, 异体输血, 髋关节疼痛, Th17/Treg, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Pain is the main clinical manifestation for ankylosing spondylitis. At present, nonsteroid anti-inflammatory drugs are orally taken, but the effects are limited and toxic and side effects are more. Thus, there is no effective scheme for treatment of pain induced by ankylosing spondylitis.
OBJECTIVE: To investigate the correlation between postoperative joint pain alleviation and allogeneic blood transfusion, and the mechanisms.
METHODS: We retrospectively analyzed clinical data of 88 ankylosing spondylitis patients combined with kyphosis who received only one section of osteotomy surgery merging hip joint pain. We compared the visual analog scale score of hip joint and detected the variation of leucocytes, lymphocytes and immunoglobulin concentrations before and after the operation in the groups of fresh allogeneic whole blood transfusion, autologous whole blood transfusion, and mixed transfusion of allogeneic and autologous whole blood. Flow cytometry was used to analyze the number and ratio of peripheral blood Th17 cells and Treg cells which were both highly associated with autoimmune diseases.
RESULTS AND CONCLUSION: The symptom of hip arthralgia obviously improved in both groups transfused by fresh allogeneic whole blood or allogeneic-autologous mixed whole blood. However, no obvious variation was detected in leucocytes, lymphocytes and immunoglobin concentration. However, flow cytometry results indicated that Th17/Treg proportion associated with autoimmune diseases was increased remarkably in peripheral blood of ankylosing spondylitis patients. Results suggested that allogeneic whole blood transfusion can alleviate patients’
joint pain by correcting the imbalance of Th17/Treg which may improve their immune state.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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Key words: spondylitis, ankylosing, blood transfusion, arthralgia, Th17 cells, T-lymphocytes, regulatory

中图分类号:

R318

张鑫，王鹏，吴燕峰，杨睿，黄霖，唐勇，李玉希，高梁斌，沈慧勇. 异体输血缓解强直性脊柱炎的髋关节疼痛[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(9): 1465-1470.

Zhang Xin, Wang Peng, Wu Yan-feng, Yang Rui, Huang Lin, Tang Yong, Li Yu-xi, Gao Liang-bin, Shen Hui-yong . Allogeneic blood transfusion alleviates hip joint pain induced by ankylosing spondylitis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(9): 1465-1470.

图/表（结果） 3

2.1 输血治疗后一般治疗结果 输血治疗后所有88例入组患者生命体征平稳，安返病房，均无严重的急性输血反应，其中出现低热，皮肤瘙痒等轻度输血反应者6例(自体与异体全血混合组和单纯异体全血组各3例，自体全血组未出现)，均在输血后1 h内出现，予以相应对症处理后，症状均得以缓解。

2.2 矫形治疗前与矫形治疗后强直性脊柱炎患者髋关节疼痛症状及实验室检查结果对比 矫形治疗前3组髋关节疼痛目测类比评分平均值分别为6.9±1.1，7.0±1.3，6.8±1.1，差异无显著性意义(P > 0.05)。但矫形治疗后第2天自体全血回输组髋关节疼痛目测类比评分平均值仅下降约0.2，差异无显著性意义(P > 0.05)，而自体与异体全血混合输注组及异体全血输注组分别降低了约2.0(P < 0.01)和3.0(P < 0.01)。同样，与矫形治疗前及矫形治疗后第2天相比，矫形治疗后第7天自体全血回输组髋关节疼痛目测类比评分平均值未见明显变化(P > 0.05)，而自体与异体全血混合输注组及异体全血输注组虽然较矫形治疗后第2天略有回升，但较矫形治疗前比仍然分别降低了约0.9(P < 0.01)和2.3(P < 0.01，表1)。

各组间比较，矫形治疗后第2天混合输注组目测类比评分较自体回输组下降了1.7(P < 0.01)，异体输注组较自体回输组患者疼痛感觉明显缓解，其目测类比评分下降2.9 (P < 0.01)，较混合输注组下降1.2(P < 0.01)。矫形治疗后7 d，各组间目测类比评分差异虽有所减少，但异体输血组矫形治疗后疼痛评分最低，分别较自体回输组和混合回输组下降2.5(P < 0.01)和1.6(P < 0.01)，混合输注组较自体回输疼痛缓解程度差异亦有显著性意义(P < 0.01，表1)。

与此同时，矫形治疗前与矫形治疗后的白细胞计数、淋巴细胞分类计数及免疫球蛋白浓度比较均未发现差异有显著性意义，3个输注组间分析差异亦无显著性意义(表1)。

2.3 流式细胞仪分析结果 根据上述结果，利用流式细胞仪检测了强直性脊柱炎患者及健康对照者外周血中与自身免疫性炎症密切相关的Th17及Treg细胞群，发现相比于正常人，强直性脊柱炎患者外周血Th17数量明显升高(P < 0.001)，而Treg数量明显降低(P < 0.001)，导致Th17/Treg比例明显升高(P < 0.001，图1及表2)。

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引言

材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于1988年11月至2010年11月在中山大学孙逸仙纪念医院、解放军157中心医院和广州医学院附属第三医院进行。

对象：

诊断标准：确诊为强直性脊柱炎的患者(修订的纽约诊断标准)^[7]。①临床标准：a持续3个月以上的下腰痛和僵硬，运动可以改善症状，但休息不会使症状减轻。b在矢状面和冠状面上腰椎运动范围受限。c相对于年龄和性别因素校正过的正常值，胸部扩张程度受限。②影像学标准：2度或2度以上双侧骶髂关节炎，或者是3度或3度以上单侧的骶髂关节炎。

纳入标准：①年龄18-80岁的强直性脊柱炎患者。②合并髋关节疼痛。③曾于三所医院行1个截断的截骨矫形并于术中行输血治疗。④矫形后未使用辅助镇痛(镇痛泵，止痛药等)。⑤矫形前经充分药物保守治疗后仍处于活动期。⑥矫形前因药物副作用等不良反应已停用非类固醇抗炎药。

排除标准：①感染急性期及有感染高危因素患者(糖尿病，艾滋病，严重心肺疾病等)。②3个月内曾有过手术史。③有严重心脑血管疾病，肝肾功能不全及精神病患者。④输血后有严重输血反应者。

回顾1988年11月至2010年11月中山大学孙逸仙纪念医院、解放军157中心医院和广州医学院附属第三医院进行后凸畸形矫正的389例强直性脊柱炎患者，其中合并有髋关节疼痛的患者98例，此98例患者术中均行自体和/或异体全血输注，其中仅1个节段截骨矫形者88例，按输血类型不同将其分为3组，术中平均输血量为1 000-1 200 mL。①异体全血组：术中完全异体全血输注，共有28例，其中男17例，女11例，年龄43-74岁，平均59.2岁，平均体质量为72.4 kg。②自体与异体全血混合组，术中自体与异体全血混合输注，共有47例，其中男33例，女14例，年龄41-79岁，平均58.7岁，平均体质量为75.3 kg。③自体全血组，术中完全自体全血回输，共有13例，其中男7例，女6例，年龄46-71岁，平均57.9岁，平均体质量为71.6 kg。

方法：

自体血液预储回输：患者矫形治疗前血红蛋白水平大于12 g/L者行自体外周血预储备，矫形治疗前第5天至矫形治疗前第3天连续3 d每天抽取患者外周血200-300 mL送输血科保存，共600-900 mL手术备用，抽血同时给予双倍生理盐水补液。

异体全血输注：患者矫形治疗前血红蛋白浓度小于 12 g/L者术中行新鲜异体全血输注，异体全血全部来源于广州市血液中心，矫形治疗前交叉配血；矫形治疗中自体预储血回输患者参照矫形治疗中所测得的血红蛋白浓度调整异体全血输注量。

主要观察指标：①矫形前、矫形后第2天、矫形后第7天记录患者髋关节疼痛程度(目测类比评分数值)、白细胞计数及淋巴细胞分类计数比例、免疫球蛋白浓度。②随机抽取10名未行手术的强直性脊柱炎患者及10名正常人的外周血，利用流式细胞技术(Becton Dickinson，New Jersey， USA)及相关抗体检测以下指标：Th17及Treg细胞数量及比例。

流式细胞仪检测方法：选用流式抗体CCR4(PE-Cy7)，CD196(CCR6)(PE)，CD4(FITC)检测CCR4⁺CCR6⁺ Th细胞；流式抗体CD4(FITC)，CD25(APC)，Fox-P3(PE)检测Treg细胞。每一实验组均使用相应荧光染料标记的同型单克隆抗体作为阴性同型对照。基本检测步骤：①收集细胞，用预冷的PBS(含0.5%的BSA和0.1%叠氮钠)洗2遍(1 200 r/min，离心5 min)。②用1×的binding buffer重悬细胞，调整细胞浓度为1×10⁹ L^-¹。③加入相应荧光染料标记的抗人的一抗(单或多克隆抗体)，轻轻混匀，避光室温下或4 ℃孵育15-30 min。④用预冷的PBS(含0.5%的BSA和0.1%叠氮钠)洗2遍(1 200 r/min，离心5 min)。⑤悬浮在 500 μL的上机液(含0.1%叠氮钠的PBS)中，置于冰上待上流式细胞仪进行检测。

统计学分析：数据以x(_)±s表示，利用统计学软件SPSS 13.0进行one-way ANOVA方差分析，采用LSD法进行两两比较，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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讨论

在19世纪初期，强直性脊柱炎被诊断为风湿性疾病(Rheumatism)，19世纪末至20世纪中叶由于影像学及血清检测学的发展使得强直性脊柱炎逐渐从风湿性疾病中分出成为一种独立的疾病类型^[8] ，即血清阴性的脊柱关节病。这类疾病病理改变主要集中在肌腱端周围和韧带附着于骨的位置，可以伴有生殖器溃疡、尿道炎、前列腺炎、皮肤黏膜改变及眼睛、口腔、肠道等器官组织病变，但血清类风湿因子阴性^[9] 。
课题组在长期临床实践中发现异体全血输注可以明显缓解强直性脊柱炎患者自身免疫性炎症累及髋关节时所引起的关节疼痛症状。虽然强直性脊柱炎属于血清阴性脊柱关节病的范畴，而且在术前及术后所做相应血液学检查也未发现明显差异，但是，作者推测强直性脊柱炎患者脊柱及骶髂关节等受累部位可能产生或浓集了某种细胞和/或因子，而这种细胞和/或因子的产生或数量改变导致了患者相关症状的产生。这些细胞和/或因子可由局部释放入外周血，当手术输注异体全血时这种细胞和/或因子数量发生改变而使强直性脊柱炎患者症状得以缓解，然而，其作用具有一定的时效性，经过一段时间的代谢后这种改变又可被局部持续释放的细胞和/或因子中和，在某种程度上这也恰好能解释矫形治疗后第7天患者的疼痛症状较矫形治疗后第2天有所加重的现象。本文目测类比评分时间点的选择根据：矫形治疗后24 h内患者仍处在手术应激期，体内电解质波动较大，心肺胃肠功能尚未恢复到术前相对稳定状态，同时急性输血反应多发生在矫形治疗后24 h内且术中麻醉剂的镇痛作用也多是在矫形治疗后24 h之后才能消失，所以矫形治疗后24 h内检测可能出现目测类比评分的假阳性。故选择矫形治疗后第2天做为矫形治疗后第一个检测时间点，这样既可以排除手术的干扰，又可以在较为准确地反应输血对矫形治疗后疼痛缓解的短期效应。矫形治疗后7天多数患者已出围手术期，生命体征相对平稳，基本已渡过院内迟发性输血反应期，因而选择矫形治疗后第7天作为第2个检测时间点，可以相对准确的反映输血效果对缓解疼痛的中期效应。
虽然包括遗传、环境、感染、外伤及内分泌障碍在内的多种学说都未能阐明强直性脊柱炎的具体发病机制，但越来越多的研究表明强直性脊柱炎患者自身存在免疫功能紊乱，是一种自身免疫性疾病^{[1-2，10 ]。}最近研究发现，人体内存在着功能上互相排斥的参与调节自身免疫状态的两群细胞：Th17细胞和Treg细胞。Th17细胞可释放促炎症因子，引起机体发生强烈的炎症反应，清除外来微生物、病原体等从而对机体产生保护作用^[11-12] ，有报道称，Th17细胞及其分泌因子白细胞介素17已经被证实参与多种自身免疫性疾病的发生^[13] ；然而，Treg细胞介导免疫耐受，保证自身组织、器官等不被当作异物识别，维持机体正常的免疫状态至关重要^[14] 。Treg数量的减少或缺陷将导致自身免疫性疾病的发生[15-16]。
Th17与Treg细胞是一对功能上相互拮抗的免疫细胞，前者的主要效应细胞因子是白细胞介素17，而白细胞介素23能促进Th17细胞分泌白细胞介素17^[17] 。所以，IL-23-Th17/Treg-IL-17在功能上组成了一个轴，共同参与机体的免疫平衡的调节^[18] 。如果前者免疫反应增强，同时后者免疫应答减弱，Th17/Treg比例失平衡，那么，机体自身的免疫耐受状态将被打破，就会导致一些自身免疫性疾病的发生^[19-20] 。大量的研究已证明Th17/Treg上调在诸如自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)^[21] ，胶原诱导关节炎(collagen-induced arthritis)[22]和急、慢性移植物抗宿主病等自身免疫性炎症性疾病的发生和发展中起重要作用[23]。
作者以此为切入点，利用流式技术分析了强直性脊柱炎患者和正常人外周血中Th17及Treg的数量，结果提示强直性脊柱炎患者外周血中参与诱导自身免疫性疾病的Th17细胞明显升高，而参与调节免疫耐受的Treg细胞明显下降，从而导致Th17/Treg比例升高、失衡。2011年，Taylan等[24]就发现强直性脊柱炎患者血清中Th17细胞相关的因子明显增高，与本实验结果相符。同时，课题组未发表的初步实验结果也证实与缺血性股骨头坏死患者相比，强直性脊柱炎患者股骨头内白细胞介素17的含量明显升高。研究表明，T细胞通过分泌相关细胞因子(白细胞介素17，肿瘤坏死因子α，γ-干扰素)参与骨质重塑[25-26]，这些因子发挥协同作用，通过调节成骨细胞和破骨细胞来完成骨质重塑过程^[27] 。于此同时，有报道称活化的T细胞因子可以促进生成骨形态生成蛋白2进而促进成骨^[28] 。这就可以解释，异位骨化作为强直性脊柱炎的典型病理改变之一^[29] ，多发生在炎症部位的原因。Bardos等^[30]发现，大量包括Th17在内的单核细胞存在于强直性脊柱炎患者骶髂关节和脊柱椎间盘从而引起关节强直和骨质破坏，因而可以推测Th17/Treg-IL17轴的异常激活可能与强直性脊柱炎的发病密切相关，但机制究竟如何，尚有待后续研究阐述。
文献报道，Th17/Treg细胞比值的平衡很大程度上由局部细胞因子(白细胞介素2，白细胞介素6和转化生长因子β等^[31-32])构成的微环境决定。研究发现，Treg细胞和Th17细胞的分化均需要转化生长因子β的参与，但是两者的作用方向不同：低浓度的转化生长因子β可与白细胞介素6和白细胞介素21协同作用，促进白细胞介素23受体的表达，增强Th17细胞分化；然而，高浓度的转化生长因子β抑制转化生长因子23受体表达而促进Foxp3⁺Treg细胞的分化^{[33 ]} 。
综上所述，强直性脊柱炎患者与正常人外周血的这种差异(Th17/Treg值)很可能是实验中异体外周血输注能有效缓解患者髋关节疼痛症状的原因。进一步研究强直性脊柱炎患者与正常人外周血差异的具体机制不仅可为阐明强直性脊柱炎的发病机制提供理论依据，也可为其临床治疗提供新的思路。
临床实践过程中，作者发现不少强直性脊柱炎的患者在常规服用非类固醇抗炎药(NSAIDs)后，其疼痛症状并不能有效缓解，反而因药物的不良反应增加了其诱发胃肠道和心血管疾病的风险^[34] 。新型治疗方案——肿瘤坏死因子α受体抑制剂(益赛普等)的临床效果值得肯定^[35-37] ，但因其价格昂贵其广泛推广受到限制，并且国外已有文献报道该生物制剂的使用可能会增加患者真菌和细菌的感染率^[38-40] 。人工假体置换虽然对缓解髋关节疼痛效果明显，但因其手术创伤大，费用高，使用寿命有限且有感染风险，不可能成为一线治疗方案。因此，异体血输注作为一种缓解强直性脊柱炎患者疼痛的治疗方案，因获取方便，操作简单，价格便宜，不良反应小等优势，其临床应用前景广阔。但由于强直性脊柱炎本身发病机制复杂，以及输血后远期效果尚不明确，该治疗方案仍值得进一步去研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
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异体输血缓解强直性脊柱炎的髋关节疼痛

Allogeneic blood transfusion alleviates hip joint pain induced by ankylosing spondylitis

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